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肾内科团队发现中国汉族人狼疮性肾炎新的致病易感位点

发布日期:2017-08-02发布人:管理员

   中山大学附属第一医院肾内科联合深圳华大基因以及中国20多个肾脏病中心,通过对MHC区域的深度测序,发现多个功能性变异位点与狼疮性肾炎(LN)的发病密切相关。该研究成果于2017年7月28日在肾脏病领域排名第一的《美国肾脏病学会杂志》(Journal of the American Society of Nephrology,IF值8.966)在线全文发表(http://jasn.asnjournals.org/content/early/2017/07/27/ASN.2016121331.abstract)。中山大学附属第一医院肾内科余学清教授和深圳华大基因李英睿博士为本文的共同通讯作者。

   LN是系统性红斑狼疮(SLE)最常见和最严重的并发症之一,其发病机制尚未完全清楚。该病具有明显的家族聚集性,尤其是LN一级亲属发病率最高,提示遗传因素在LN的发病及疾病进展过程中起着重要作用。此外,LN病人临床及病理表现多样,治疗反应个体差异大,缺乏疾病特异性治疗药物,部分患者对传统的免疫抑制剂治疗效果欠佳,且副作用大,尤其是威胁病人生命的严重感染等。

   在本研究中,首先运用新一代测序技术,对1331例经肾穿刺活检证实的LN患者和1296例正常对照组,对整个MHC区域进行细致全貌的深度捕获测序,发现了多个独立的易感位点。随后在验证阶段又纳入950例LN患者和1000例正常对照,对发现阶段的5个易感位点(均为功能性突变)进行了验证。两阶段的联合结果显示,MHC区域最强的关联信号位于DRB1-DQB1-DQA1基因区域,通过逐步条件回归分析发现位于DRB1和DQB1的2个氨基酸可以解释该区域的关联信号。同时,该研究还发现MHC区其他与LN相关的功能性变异,分别位于HLA-DPB1、HLA-A和PRRC2A基因。

   本研究所发现的氨基酸变异均为功能性变异,上述位点的发现,有利于将来进一步开展相关易感基因的临床关联研究、生物功能学研究及转化应用研究,这些位点很可能成为LN新的生物学标志物及特异性干预靶点,从而将来从普通人群中筛查出LN易感人群,在LN患者中早期预测病人的预后与治疗反应,指导临床医生进行个体化治疗。同时,开发LN疾病特异性的靶点药物,提高治疗效果,减少副作用,实现LN的精准预防和治疗。

   中山大学附属第一医院肾内科团队长期致力于常见肾脏病的遗传学研究,已发表一系列高水平的研究论文(Nature Genetics,2012;Nature Communications,2015;Science Translational Medicine, 2016等)。本研究是上述系列工作的拓展、继续和深入。、

   中山大学附属第一医院肾内科许日聪博士和刘榕君博士、深圳华大基因李奇斌和沈娟为本文的共同第一作者。这也是余学清教授的博士研究生连续在肾脏病遗传学领域发表高水平的论文,充分展示了肾内科团队厚实的研究基础和良好的可持续发展能力。

   本研究得到了国家重点研发专项-精准医学专项、国家重大基础研究计划、广东省产学研结合项目、广东省科技转化医学中心基金、高等学校博士学科点专项科研基金和广东省科技计划项目等项目的资助。


图1 发现阶段在MHC区通过逐步条件关联分析发现5个位点与LN独立关联

 

图2 关联分析中发现的关键氨基酸位置在HLA-DR、HLA-DQ、HLA-A和HLA-DP蛋白的三维结构图中突出显示