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神经外科张弩副教授团队在JNCI杂志发表恶性胶质瘤发病机制研究成果

发布日期:2017-09-04发布人:管理员

    日前,我院神经外科张弩副教授团队的研究论文“Novel Role of FBXW7 Circular RNA in RepressingGlioma Tumorigenesis”在JNCI(Journal of the National Cancer Institute,IF2016=12.589)在线发表。本研究证实环状RNA是编码RNA,其编码的蛋白质在恶性胶质瘤发病机制中具有重要作用。本研究打破了科学界将环状RNA看作“非编码RNA”的传统观点,拓宽了RNA研究领域。

    该研究通过对临床样本进行深度测序结合生物信息学分析,发现一批可能由环状RNA编码的全新蛋白质。在这些候选环状RNA中,研究团队发现 FBXW7 基因的第 3、4 外显子环化后形成一个 620nt的环状 RNA,在环状FBXW7(circular FBXW7,circ-FBXW7)中,有一段编码 185 个氨基酸(amino acid,aa)的开放读码框,在物种间高度保守。通过对 FBXW7-185aa 的特殊氨基酸序列制作抗体,抗体检测及质谱结果证实了 circ-FBXW7 翻译 FBXW7-185aa 的客观性。同时利用基因组精确编辑技术 CRISPR/Cas9 系统敲除细胞内 circ-FBXW7 接口位置数个碱基,使细胞无法形成内源性的 circ-FBXW7 环状 RNA,进而发现细胞内 FBXW7-185aa 表达减少,进一步证明 circ-FBXW7 翻译 FBXW7-185aa蛋白质。研究团队随后检测了FBXW7-185aa 在恶性胶质瘤与正常脑组织中的表达情况。结果显示FBXW7-185aa在恶性胶质瘤中显著下调,提示其作为一个抑癌基因的可能性。机制研究发现FBXW7-185aa通过竞争性结合USP28泛素化蛋白促进原癌基因c-Myc的降解,从而抑制恶性胶质瘤的发生和进展。FBXW7-185aa可以作为恶性胶质瘤患者的独立预后因子,具有重要的生物学作用。

    此项研究得到国家重点研发计划青年科学家项目“环状RNA翻译蛋白质的调控过程与生物学功能”等项目的资助,所有工作均在我院完成。第一作者为2015级博士杨毅兵、高辛亚和研究助理张茂雷。独立通讯作者张弩副教授主攻方向为中枢神经系统肿瘤的临床与转化研究,前期已获得广东省特支计划青年拔尖人才、广东省自然科学杰出青年基金、广东省高等学校优秀青年教师、广州市珠江科技新星项目、中山大学优秀青年重点培育项目以及我院“三个三”工程的支持,是我院自主培养的优秀青年人才。下一阶段,团队将继续围绕环状RNA翻译蛋白质这一领域进一步探索,为环状RNA编码的蛋白质在恶性胶质瘤以及其他恶性肿瘤中的作用提供全新的参考,并探索这一类环状RNA及其编码的蛋白质在恶性肿瘤诊断、预后及靶向治疗的前景。